Alors qu'il est sur la table d'opération, Clay, un riche héritier new-yorkais, revient à lui et prend conscience de sa situation. Mais paralysé et privé de ses sens, il ne peut faire appel au chirurgien. Malgré son état, il va découvrir qu'il est victime d'un complot remettant toute sa vie en question...

En 1954, le marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule sont envoyés enquêter sur l'île de Shutter Island, dans un hôpital psychiatrique où sont internés de dangereux criminels. L'une des patientes, Rachel Solando, a inexplicablement disparu. Comment la meurtrière a-t-elle pu sortir d'une cellule fermée de l'extérieur ? Le seul indice retrouvé dans la pièce est une feuille de papier sur laquelle on peut lire une suite de chiffres et de lettres sans signification apparente. Œuvre cohérente d'une malade, ou cryptogramme ?